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8/22【海外サイエンス・実況中継】体をつくる細胞はどこからくるか?-幹細胞の研究

posted Jan 30, 2012, 12:23 PM by Yunke Song   [ updated Apr 20, 2012, 7:05 PM by Yuji Takeda ]
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_/ 『海外の大学院留学生たちが送る!サイエンス・実況中継』
_/ August, Vol. 53, No. 41
_/ カガクシャ・ネットワーク → http://kagakusha.net/
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こんにちは。8月のメルマガを担当させて頂きます、
UC Riversideの中尾です。
前回のプログラム紹介に引き続き、ストワーズ医学研究所
に在籍される杉村さんによる、幹細胞に関する記事を
お送りします。お楽しみください。

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「体をつくる細胞はどこからくるか?-幹細胞の研究」
ストワーズ医学研究所
杉村 竜一
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ストワーズ医学研究所(Stowers Institute for
Medical Research)でPhDプログラムをして3年目
の杉村竜一です。今回は、私の研究分野の紹介をさせてい
ただきます。関連事項として、最近話題の万能細胞(iPS細胞)
にも触れます。

幹細胞、一言で言うと、体をつくる細胞を研究しています。
ここから、質問に対して答えていく形で幹細胞の紹介をします。

Q1「皮膚も眼も内臓もそれぞれ別個の細胞からできていて、
それが集まって体ができてるんだろう?」
A1 そうです。でも、皮膚も眼も内臓も、古い細胞は死んで
新しい細胞に置き換わります。新陳代謝ですね。体をつくるには、
新しい細胞の供給が不可欠です。

Q2 「じゃあ、新しい細胞はどこから来るの?(死んだ細胞の)
隣の細胞が2つにわかれて、空いたスペースを補うの?」
A2 いいえ、一部を除いて、成長した細胞はもう分裂できません。
新しい細胞は、「成長せずにとどまっている」特殊な細胞からやって
きます。これが「幹細胞」です。幹細胞が分裂して新しい細胞が
できます。できた細胞がさらに分裂をくりかえして、次第に成長して
いきます。細胞は成長しながら、(死んだ細胞がいた)場所にまで
動きだします。そして空いていたスペースを埋めます(図1、
http://tinyurl.com/3pp2grr)。

Q3 「分裂した幹細胞は、失くなるの?」
A3 いいえ、幹細胞は分裂しても、「成長せずにとどまる」ことが
できます。例えば、1つの幹細胞が分裂して2つの細胞に分かれます。
一方の細胞はそのまま分裂を繰り返して成長しますが、もう一方の
細胞はもう分裂も成長もせずに、お休みモードに入ります。
このお休みモードの細胞は幹細胞です(図1、
http://tinyurl.com/3pp2grr)。

Q4 「どうして幹細胞は成長せずにとどまることができるの?」
A4 これは、幹細胞の研究で最もBig Questionです。
多くのラボが、幹細胞が成長せずにいられるしくみを研究しています。
端的には「幹細胞は体内でも特殊な環境にいて、分裂や成長を
しないお休みモードに入っています」。これでは単純すぎるので、
もう少し説明します。

Q5 「幹細胞が居る特殊な環境って何?」
A5 幹細胞は、どこにでもあるわけではなく、ある限られた場所にいます。
例えば、腸の幹細胞は、腸の表面にあるクリプトという小さな窪みの底
にあります。皮膚の幹細胞は、毛穴の中のバルジというすこし膨らんだ
ところにいます。これらの場所では、幹細胞の周りの細胞がシグナル
(高分子やイオン)を幹細胞に送っています(図2、
http://tinyurl.com/3m84h7w)。
この「幹細胞は特殊な環境にいて、周囲の細胞からシグナルを受けて
維持されている」というコンセプトは、今から30年以上前に
Dr. Schofield という血液学者によって提唱されました。
それから20年以上にわたって、証拠がないままでした。
私が現在いるラボは、マウスの幹細胞でこのシグナルを世界で初めて
捉えたラボの一つです。近所には、ショウジョウバエの幹細胞でもう少し
早くシグナルを発見したラボがあります。

Q6 「(周りの細胞から)シグナルを受け取った幹細胞はどうなるの?」
A6 シグナルの種類によって、お休みモードに入ったり、活発に分裂
したりします。
もう少し説明すると、シグナルは高分子やイオンといった形で幹細胞
に伝えられます。幹細胞の表面にある受容体(アンテナ)はシグナル
である高分子やイオンをキャッチします。すると、幹細胞の内部で
いろいろな分子が動いて、細胞核の中までやってきます。細胞核の
中では、幹細胞がこれからどうするのか決定する大事なことが
行われます。具体的には、幹細胞のDNA(台本)を読んで、
シグナルに応じた遺伝子(シナリオ)をオン・オフします。
シグナルによっては、幹細胞は分裂をせずにじっとしています
(お休みモード)。あるいは、減った細胞を補うために活発に分裂
を始めたりします。怪我や病気で細胞を失ったときは、
幹細胞は特に活発になる必要があります。

Q7 「どんな種類の幹細胞があるの?」
A7 これまで、皮膚、食道、胃、腸、脳、血液、眼の幹細胞が
発見されています。その他の臓器でも幹細胞があるだろうと、
積極的に探索が続けられています。

Q8 「神経は再生しないというけれど、脳に幹細胞があるの?」
A8 あります。脳の中の海馬という場所で幹細胞が発見されています。
海馬は記憶の形成に関わり、実際に神経が新しくできています。
神経を新しく作るのに幹細胞が活躍していると考えられています。

Q9 「年をとると幹細胞はなくなるの?」
A9 残念ながら、年をとるごとに幹細胞は減ります。
「幹細胞が減るのを防ぐことができるのか」は最近の研究のホットトピックです。

Q10 「年をとると幹細胞が減るのなら、なんとかして体の中の幹細胞を
増やしまくればいいの?」
A10 そんなことすると、癌化します。幹細胞と癌の関連は非常に活発に
研究されています。一部の白血病では、血液の幹細胞に変異が起こって
癌化することが示されています。
また、癌の細胞の中には、幹細胞とそっくりな性質を獲得して、転移をおこし
たり再発を起こしたりできるものがあります。これを、癌幹細胞といいます。
癌幹細胞をいかにして治療するかは最近のホットトピックです。

Q11 「幹細胞を使って体を再生することはできるの?」
A11 骨髄移植(血液の幹細胞を移植)は既に実用段階です
(E. Donnall Thomas, アメリカ。1990年度ノーベル医学
生理学賞)。培養された皮膚シートの移植も既に行われています。
これも皮膚の中の幹細胞のおかげです。先日、世界で初めてヒトES細胞
を用いた臨床治験がアメリカで開始されました。脊髄損傷患者に、
ヒトES細胞由来の神経を移植するというものです。
治療効果や安全性について多くのことが明らかになるでしょう。
その他の幹細胞を使った再生医療は、まだ研究段階です。

Q12 「万能細胞(iPS細胞)って何?」
A12 万能細胞(induced Pluripotent Stem Cell)
は京都大学の山中伸弥教授が2006年に世界で初めて開発されました。
皮膚からとってきた細胞にある因子を加えることで、ES細胞(胎児よりも
前の段階の細胞)とほぼ同じ状態に変化させることができます。
言いかえると、成長した細胞を元に戻すわけです。ドラえもんに「タイム
風呂敷」というものがありいろいろな物を元の材料に戻せましたが、
iPS技術は細胞レベルでタイム風呂敷を実現しています。
これまでは細胞の核を未受精卵に移植することで、成長した細胞を
ES細胞の状態に戻すことができました。ただし、細胞核移植は非常に
成功率が低くそして手間がかかり、実用にはほど遠いものでした。

Q13 「万能細胞(iPS細胞)のどこがすごいの?」
A13 ES細胞につきものであった倫理問題をクリアしました。これまで
ES細胞を得るには、将来胎児になる受精卵を壊す必要がありました。
これは倫理的にマズイのではないかという議論が世界中でなされてきました。
万能細胞(iPS細胞)の登場によって受精卵を破壊する必要がなく
なりました。

Q14 「具体的に、万能細胞(iPS細胞)はどのように使われるの?」
A14 万能細胞(iPS細胞)を欲しい細胞に変身させて、移植すると
いうのが期待されています。再生医療です。
他には、新規薬剤のスクリーニングにも使用されます。ある病気に対する
新しい薬となる化合物を探すのに、実際に病気の細胞を培養皿の中で
作ります。万能細胞があらゆるタイプの細胞に変身できるのを利用します。
病気にさせるには、遺伝子をいじったりします。病気の細胞に化合物を
ふりかけることによって、実際にこの化合物が薬となるのか試すことができます。
これら2つは既にES細胞でも実現可能なことですが、万能細胞(iPS細胞)
だからこそできることがあります。それは、原因不明の病気の特定です。
未だ原因が解からない病気はたくさんあり、中でも「どうしてこの細胞は駄目
になっていくのだろう」という例が多いです。神経変性疾患といわれる病気が
これにあてはまります。そうした患者の細胞から万能細胞(iPS細胞)を
つくることにより、「生まれる前の段階の細胞から、神経に成長した細胞まで
の変化の段階」を培養皿上で細かく追うことができます。その過程のどこで
どのようにして細胞が駄目になっていくのかを突き止めることができれば、
治療のヒントになります。うまくいけば、途中で細胞を修理して、元の患者の
体に戻すことができるかもしれません。

Q15 「今どんな研究をしているの?」
A15 マウスの血液をつくる幹細胞(造血幹細胞)を使って、どんなシグナル
が幹細胞を「お休みモード」にするのか調べています。マウスの造血幹細胞を
使う理由は、アッセイ系(幹細胞の数や活性を測定する方法)が確立されて
いるからです。マウスの遺伝子をいじることで、任意にシグナルを切ったり入れたり
できます。そして、あるシグナルが造血幹細胞を「お休みモード」にするのに必要
なのか試しています。

Q16 「造血幹細胞の研究で大変なことは?」
A16 造血幹細胞を集めるのが大変です。骨髄の中にあるのですが、
そう簡単に採れる細胞ではありません。フローサイトメトリーという技術を用いて、
10種類以上のラベルをした細胞を選り分けます。そこからある組み合わせの
ラベルを持った細胞を造血幹細胞として採取します。このラベルの組み合わせは、
20年以上前にスタンフォードのIrving Weissmanらによって発見されま
した。今では、造血幹細胞の研究に欠かせない大事な手法となっています。
造血幹細胞は、骨髄の細胞のほんの0.01%ほどでしかありません。
とても数の少ない細胞です。さらに、均一な細胞集団ではなくて、中にはお休み
モードの細胞がいたり、活発に分裂している細胞がいたりと、非常に多種多様な
細胞集団です。そのため、毎回どのタイプの造血幹細胞がほしいか考える必要
があります。得られる細胞数が少ないので、ひとつ実験をするだけでも大変です。
生化学的な解析をはじめとした、大量のサンプルが要る実験は残念ながらほぼ
不可能です。ただし近年の技術の進展はすばらしく、造血幹細胞のような微量
のサンプルからでも内部の分子の挙動を捕らえられつつあります。このような技術
として蛍光イメージングや次世代塩基配列解析装置などがあげられます。



後記
細胞物理学者であるJames Tillと細胞生物学者である
Earnest McCullochが造血幹細胞の存在を実証したのが50年前
です。それから30年後にようやく、造血幹細胞を単離できるようになりました。
しかし研究が進むにつれて、造血幹細胞は一筋縄ではいかない複雑な面を
表しだしました。「幻の造血幹細胞」という言葉を医学部にいたころ聞いたこと
があります。かなり昔の言葉でしたが、最先端の研究をする我々にとっても、
造血幹細胞はいまだに「幻の造血幹細胞」であり続けています。


以上




図1 幹細胞は周りの細胞からのシグナル(高分子やイオン)によって維持
されている。維持シグナルの影響下を離れ、分化シグナルを得た細胞は成長
し、新たな細胞を供給する。
http://tinyurl.com/3pp2grr

図2 腸の幹細胞はクリプトという場所にある。皮膚の幹細胞は毛穴の中の
バルジという場所にある。いずれの場所でも、周囲の細胞が幹細胞を維持する
シグナルを送っている。
http://tinyurl.com/3m84h7w

________________________

編集後記
主要な装置が3つダウンしてしまってまともに実験出来ないのですが、こんな
時は溜まっていた書き物に専念しようと思います。何か直しては別の物が壊れる、
そんな日々ですが、めげずに頑張ります…(中尾)
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